Histoire de la génétique médicale
Découverte des lois de l'hérédité
par George Mendel
L’hérédité à un lien avec le noyau de nos cellules
C’est la découverte réalisée par les biologistes allemands Oscar Hertwig et Eduard Strasburger, grâce à des observations au microscope et des raisonnements théoriques.
La théorie chromosomique de l’hérédité
est proposée par Walter Sutton.
Les chromosomes sont les supports des gènes
Cette découverte est réalisée par Thomas Morgan.
Découverte de la structure en double hélice de l’ADN
par Francis Crick, James Watson, et Maurice Wilkins.
Réalisation du ler compte exact des chromosomes humains
par Joe Hin Tjio.
Un lien est établi entre un handicap mental et une anomalie chromosomique
Raymond Turpin, Jérôme Lejeune et Marthe Gauthier découvrent l'existence d'un chromosome en trop sur la 21e paire.
Le code génétique est mis à jour
grâce à François Jacob, Jacques Monod et André Lwoff qui découvrent le fonctionnement des gènes.
Mise en place du séquençage
C’est le début de la lecture des gènes.
Lancement du programme de séquençage entier du génome humain
Le « Human Genome Project » voit le jour pour comprendre, dépister, prévenir et tenter de soigner les maladies génétiques.
Premier succès partiel de la thérapie génique
chez une fillette atteinte d’un déficit immunitaire.
Mise à disposition de la cartographie du génome humain
qui permet d'accélérer les recherches sur les maladies génétiques.
Découverte de nouvelles technologies
comme les puces à ADN et les techniques d'amélioration du diagnostic, vers le milieu des années 1990.
Amélioration permanente
des techniques d'analyses des chromosomes et des gènes
Séquençage
du génome humain
Il est établi que l'espèce humaine possède environ 20 000 gènes.
Le séquençage du premier génome entier a duré 10 ans et a coûté plus de 2 milliards de dollars !
Aujourd'hui, il coûte environ 1 000 euros et prend environ 15 jours.
Augmentation du nombre de personnes qui bénéficient de tests génétiques et des diagnostics, ce qui permet une meilleure prise en charge des patients et de leur famille.
Techniques d’analyse génétique
Comprendre
Lorsque le contexte médical, personnel ou familial évoque une maladie d’origine génétique, un médecin peut être amené à prescrire un examen génétique. Plusieurs méthodes d’analyses peuvent être utilisées.
Le plus souvent, une prise de sang pour le patient
Le principe d’un examen génétique est d’analyser le matériel génétique (ADN ou chromosomes) qui se trouve dans vos cellules.
Le plus souvent, l’analyse est réalisée par une prise de sang.
Certaines situations particulières nécessitent un autre type de prélèvement comme par exemple :
- La salive ;
- Les cellules de la peau ;
- Les cellules musculaires.
Dans le cas d’un diagnostic prénatal (DPN) au cours d’une grossesse, en fonction de la situation et du terme de la grossesse, l’analyse génétique du fœtus peut être réalisée à partir de :
- Un échantillon de liquide amniotique (liquide dans lequel se trouve le fœtus) ;
- Un échantillon de cellules du trophoblaste (futur placenta) ;
- Une prise de sang chez la mère (de l’ADN issu du fœtus circule en petite quantité dans le sang de la mère).
Le prélèvement est transmis à un laboratoire d’analyse spécialisé. L’analyse et la méthode utilisée dépendent de l’indication de la maladie recherchée.
Où se trouve l’ADN dans le corps humain ?
L’ADN (acide désoxyribonucléique) se situe dans le noyau de chacune des cellules du corps humain. La molécule d’ADN est la base de notre information génétique : elle contient toutes les informations nécessaires au développement et au fonctionnement du corps.
Analyser les chromosomes
Si l’anomalie résulte d’un problème au niveau du chromosome, on parle d’anomalie chromosomique.
Ce type d’anomalies peut notamment être dû à :
La présence d’un chromosome supplémentaire sur une des paires (trisomie)
L’absence d’un chromosome sur une des paires (monosomie)
La présence ou l’absence d’une partie d’un chromosome seulement
Pour identifier ces anomalies chromosomiques, différentes méthodes d’analyse peuvent être demandées selon l’indication parmi lesquelles :
Le caryotype consiste à observer l’ensemble des chromosomes constituant le patrimoine génétique d’un individu.
Une étape de culture des cellules est nécessaire (2 à 3 semaines) afin que les chromosomes puissent être observés au microscope au moment où ils se divisent (seul moment où ils sont visibles). On pourra ainsi les classer par paire, et en vérifier le nombre, la forme et la structure.
L’analyse par FISH est une technique qui permet de voir une zone spécifique d’un chromosome, contrairement au caryotype qui permet de tous les analyser. Elle est proposée lorsque les signes cliniques orientent l’examen génétique vers un chromosome précis.
Le principe de l’analyse par FISH est de rendre fluorescente la zone du (ou des) chromosome(s) que l’on veut observer au microscope. Cet examen est généralement plus rapide et permet de visualiser des anomalies de trop petite taille pour être identifiées sur le caryotype.
Analyser les gènes
Si l’anomalie résulte de la modification d’un gène (ADN), on parle généralement de mutation. Ces mutations peuvent entraîner des dysfonctionnements plus ou moins graves : on parle alors de maladie génique.
Dans cette situation, la maladie peut être :
Monogénique
La maladie résulte de la mutation d’un seul gène
Polygénique
La maladie résulte de la mutation de plusieurs gènes
Pour identifier ces mutations, on utilise une méthode de séquençage des gènes.
Le principe du séquençage est la lecture du code génétique pour repérer une erreur parmi les gènes (appelée aussi mutation). L’appareil qui permet cette lecture s’appelle un séquenceur.
Contrairement aux chromosomes, l’ADN n’est pas visible au microscope. Une étape préalable est donc nécessaire pour que le séquenceur puisse lire le gène. Elle consiste à reproduire le fragment d’ADN en plusieurs millions de copies identiques (technique dite de PCR (polymerase chain reaction)).
Une fois amplifié, l’ADN peut alors être lu.
Les nouvelles générations de séquenceurs (NGS pour l’anglais new generation sequencing) permettent cette lecture de manière beaucoup plus rapide. Ces techniques sont généralement utilisées pour lire plusieurs gènes en même temps, voire l’ensemble des gènes d’une personne si l’indication le nécessite (on parle alors d’exome). Néanmoins, plus le nombre de gènes séquencés est important, plus le temps d’interprétation sera long.
Analyses mixtes (chromosomes et gènes)
Certaines techniques plus récentes mixent l’approche de cytogénétique (analyses des chromosomes) et de la génétique moléculaire (analyse des gènes).
Cette technique, aussi appelée CGH array, permet de repérer des anomalies chromosomiques ou l’existence de grands morceaux d’ADN (ou de gènes) en plus ou en moins.
Le principe de la puce est de comparer l’ADN d’un patient à de l’ADN standard. Cela permet de voir s’il y a une augmentation ou une diminution anormale du matériel génétique qui pourrait expliquer la maladie recherchée.
Les séquenceurs sont parfois utilisés non pas pour « lire » l’ADN, mais pour permettre de compter le nombre de chromosomes et donc de mettre en évidence, par exemple, la présence de monosomie (un chromosome en moins) ou de trisomie (un chromosome en plus).
Recevoir les résultats de l’examen génétique
La durée nécessaire à la réalisation d’un examen génétique varie : certains ne demandent que quelques jours, d’autres nécessitent plusieurs mois.
Elle dépend notamment de :
- La technique utilisée ;
- L’anomalie recherchée ;
- La nécessité éventuelle de combiner plusieurs techniques afin d’aboutir à un diagnostic.
Une fois les résultats de l’examen génétique disponibles :
Le diagnostic est rendu par le médecin prescripteur lors d’une consultation individuelle.
Il est possible que l’ensemble des analyses réalisées ne permette pas de poser le diagnostic. Cependant, les techniques et les connaissances en génétique se développent très rapidement. Il est possible qu’une impasse diagnostique actuelle puisse trouver une réponse d’ici quelques années.
Il arrive également de trouver d’autres anomalies non recherchées au départ :
Lorsqu’on analyse les chromosomes ou plusieurs gènes (caryotype, séquençage ou puces), une anomalie génétique non recherchée initialement peut être découverte. Au moment de la prescription, votre médecin vous détaillera les modalités d’information de ces résultats particuliers.
À la rencontre des professionnels de la génétique médicale : ingénieur en biologie
Je m’appelle Edith Terrenoire, je suis ingénieure hospitalière en spécialité cytogénétique au sein de l’hôpital du CHRU de Tours.
Mon métier, c’est principalement, trouver des réponses pour apporter un diagnostic à des personnes qui sont souvent en errance diagnostique dans le monde de la génétique. On fait beaucoup d’analyses de type caryotype, ACPA, séquençage, exome. L’idée est vraiment de leur apporter une réponse en analysant l’ADN principalement.
L’ADN, dans ma spécialité, est sous forme de chromosomes, donc de petites croix que l’on a tous vues dans les cours de biologie. Mais ça existe vraiment, on peut les voir.
J’ai toujours aimé comprendre. Je suis quelqu’un qui a besoin de comprendre pour pouvoir avancer. Je suis partie en Bac S, j’ai eu mon Bac S, puis je suis allée à l’IUT de Clermont-Ferrand où je me suis spécialisée dans les analyses biologiques et biochimiques.
J’ai très vite eu envie de découvrir le monde de la recherche, parce que ça me fascine : essayer de comprendre, de savoir, trouver une réponse, et pourquoi pas être la prochaine personne qui trouve le médicament qui pourrait aider plein de gens.
Le quotidien de la recherche peut être très dur et difficile, et il me manquait parfois le fait de pouvoir trouver des réponses. En rebasculant dans le diagnostic, ça me permettait de donner une réponse à chaque patient et d’apporter beaucoup aux familles, qui sont souvent très demandeuses et en attente de cela.
Ce qui me donne envie de me lever le matin, c’est de retrouver mon équipe. On est très soudés, solidaires, et on a construit le laboratoire ensemble, donc il y a un lien très fort. On peut se soutenir les uns les autres.
Il y a aussi une diversité de travail intéressante : je fais de la formation, de l’amélioration continue. On essaie d’améliorer le quotidien des techniciens, notamment sur les tâches administratives, car il y a beaucoup d’exigences pour faire les tests (COFRAC). On cherche des solutions pour alléger ces contraintes et améliorer le quotidien de tout le monde.
Ce qui me plaît le plus dans mon métier, c’est le côté enquête : chercher et trouver des réponses. On arrive aujourd’hui à aider les femmes enceintes en évitant des prélèvements invasifs pour dépister la trisomie 21. Avant, on faisait des amniocentèses avec une aiguille, ce qui comportait des risques. Maintenant, on peut faire un prélèvement sanguin chez la mère. Dans ce sang, il y a l’ADN de la mère et des fragments d’ADN du fœtus. On mélange ces fragments avec ceux d’autres patientes et, grâce à l’analyse, on peut déterminer s’il y a un risque de trisomie. On peut analyser plusieurs patientes en même temps et obtenir des résultats pour chacune.
Cependant, il faut faire attention : cela reste du dépistage et non un diagnostic.
Si une anomalie est détectée au dépistage, on passe ensuite à un test diagnostique.
Dans ce métier, ce qui est important à transmettre, c’est la passion. Pour aimer les chromosomes, il faut vraiment s’immerger dans ce monde. Il faut imaginer que dans chaque cellule de notre corps, il y a environ 2 mètres d’ADN, compactés dans quelque chose d’invisible à l’œil nu. Au laboratoire, on récupère un échantillon, on met les cellules en culture, puis on les observe sur une lamelle. On arrive alors à voir les chromosomes et à les analyser.
C’est quelque chose d’extraordinaire. Pour moi, c’est magique.
À la rencontre des professionnels de la génétique médicale : cytogénéticien
Je suis Anna Lokchine, pharmacienne biologiste spécialisée en cytogénétique au CHU de Rennes. De manière générale, un laboratoire de génétique est un laboratoire qui va étudier l’ADN. Ce qui change, c’est le niveau de zoom sur notre ADN. Historiquement, on séparait la cytogénétique et la génétique, même si maintenant les frontières sont un peu floues avec les progrès techniques actuels.
Globalement, la cytogénétique, étymologiquement, c’est l’étude des gènes de la cellule (« cyto » pour cellule). Si on fait la métaphore et qu’on compare notre patrimoine génétique à une bibliothèque, cette bibliothèque est composée de 46 livres qu’on appelle les chromosomes. La cytogénétique s’intéresse vraiment à ces 46 livres : vérifier s’ils sont bien rangés, s’il n’en manque pas un, s’il n’y a pas des chapitres qui ont été inversés.
La cytogénétique a deux volets principaux :
- La cytogénétique constitutionnelle : l’exemple que la plupart des gens connaissent, c’est la trisomie 21. Si on reprend notre exemple des 46 livres, la trisomie 21, c’est la présence d’un exemplaire en plus du livre 21, du chromosome 21. On va pouvoir répondre à plusieurs questions en faisant une analyse spécifique qu’on appelle le caryotype. On va pouvoir diagnostiquer cette pathologie, soit chez un individu déjà né, soit au niveau prénatal, au niveau in utero, chez une femme enceinte. On va répondre à la question de : est-ce une trisomie 21 ou pas ? Et quel est le mécanisme ? Potentiellement, on peut aussi répondre à la question du risque de récurrence dans la famille.
- La cytogénétique somatique : là, on s’intéresse à un contingent de cellules cancéreuses au niveau d’une tumeur. La question est de savoir quel est ce type de tumeur, de la classer, et de voir s’il existe un traitement spécifique qui peut être donné, un anticancéreux spécifique donné au patient.
Pour accéder à ce métier, on peut passer par un cursus médical (études de médecine, puis internat en biologie médicale ou en génétique clinique et par la suite travailler en laboratoire) ou, comme je l’ai fait, par la Faculté de Pharmacie, préparer l’internat de pharmacie (biologie médicale ou pharmacie hospitalière). Ensuite, les deux cursus se rejoignent.
Au sein de notre laboratoire, nous avons des techniciens qui réalisent les analyses concrètement, nous avons une aide-laboratoire, des secrétaires, une ingénieure en bioinformatique puisque maintenant l’informatique est de plus en plus présente dans nos métiers, et mes collègues biologistes, qui sont soit médecins, soit pharmaciens. Je suis aussi en contact avec mes collègues cliniciens généticiens et d’autres disciplines. Par exemple, je travaille beaucoup sur l’infertilité, donc je suis en contact avec des gynécologues, des endocrinologues, des médecins du service d’AMP, etc.
C’est très enrichissant d’être au contact de profils différents, chacun ayant une vision particulière. On apprend tous les jours, car on ne peut pas tout connaître de la médecine ou même de la génétique.
Ce qui me fait me lever le matin, c’est de me dire que chaque jour sera différent : donner des cours, réaliser différentes techniques de routine, lire ou écrire des articles, faire des manipulations… Chaque jour est différent. Mais ce qui est magique dans mon métier, c’est de voir un caryotype, ces images de chromosomes, quelque chose d’infiniment petit contenu dans toutes les cellules de notre corps, et de se dire que sur ces chromosomes, il y a de l’ADN, juste des répétitions de lettres qui font ce que nous sommes. Quand on y pense, c’est incroyable.
J’aime aussi l’aspect futuriste de ce métier, avec des problématiques sociales, philosophiques, et une discipline scientifique très intéressante, avec des débouchés et des problématiques assez actuelles.
À la rencontre des professionnels de la génétique médicale : biologiste moléculaire
Je m’appelle Marie-Laure Winter et je suis biologiste en génétique moléculaire. Mon travail consiste à identifier des anomalies au niveau de l’ADN chez des patients, qu’il s’agisse d’enfants, d’adultes, ou même in utero chez des embryons ou des fœtus. Le tout étant de poser un diagnostic pour expliquer une maladie génétique.
L’objectif est d’analyser l’ADN, qui fait partie de toutes nos cellules et contient notre information génétique. Il s’agit de décrypter la séquence de l’ADN, c’est-à-dire un enchaînement de lettres (qu’on appelle des nucléotides dans notre jargon). Nous devons lire toutes ces lettres et détecter des anomalies dans ce code génétique. Il y a 3,2 milliards de lettres dans notre ADN, et on connaît seulement 1 à 2 % de ces séquences comme étant des gènes ayant une fonction. Le reste, qu’on appelait avant la « matière noire du génome », c’est toute la face cachée du génome. On ne connaît pas encore les fonctions de toutes ces séquences d’ADN.
Mon parcours n’a pas été linéaire. J’ai suivi un cursus scientifique en école d’ingénieur, d’abord en physique, puis je me suis spécialisée en biotechnologie et en instrumentation pour les biotechnologies. Depuis toute petite, j’avais toujours eu envie de travailler dans le médical et de faire de l’enseignement. Finalement, j’ai combiné les deux grâce à ce métier, même si je ne m’étais pas destinée à la génétique au départ. C’est le hasard des rencontres, notamment lors d’un stage en école d’ingénieur, qui m’a orientée vers ce domaine. J’ai ensuite fait une thèse en science sur les prédispositions au cancer du sein, puis je suis revenue vers la génétique des maladies rares, notamment les troubles du neurodéveloppement et la déficience intellectuelle chez l’enfant.
Je travaille dans un poste hospitalo-universitaire, qui allie une partie hospitalière et une partie universitaire. Le diagnostic consiste à identifier des anomalies génétiques (qu’on appelle des mutations), tandis que la partie universitaire inclut l’enseignement et la recherche. Je transmets les bases de la génétique humaine aux étudiants, mais aussi à des collègues, et je participe à des recherches dans un laboratoire proche du CHU. Nous travaillons sur les troubles du neurodéveloppement, en essayant de caractériser des anomalies génétiques pour mieux comprendre leur impact sur le développement cérébral.
Exercer dans le public me permet d’avoir un métier très varié : recherche, enseignement et diagnostic. Dans le privé, le métier de biologiste se limiterait surtout au diagnostic hospitalier. Ce qui me plaît, c’est la diversité de mes activités : les journées sont variées. Je peux travailler sur le diagnostic. C’est vraiment chercher l’aiguille dans une botte de foin, parmi des milliers de variations, pour identifier celle qui est responsable des caractéristiques cliniques d’un patient qui vient en consultation parce qu’il a une maladie génétique. Et puis après, il y a tout cet aspect de transmettre : transmettre le savoir, nos connaissances, notre expertise.
Ce qui est magique, c’est de travailler sur l’ADN, quelque chose d’infiniment petit, qu’on voit au microscope, et de se dire qu’une modification infime de sa composition chimique peut changer un trait de notre visage, notre aspect physique, ou même déclencher une maladie. C’est fascinant de réaliser qu’une portion minuscule d’ADN peut avoir des conséquences aussi importantes.
Mieux connaître les gènes pour améliorer le diagnostic
Tous les gènes ont des fonctions spécifiques.
Cependant, la fonction de tous les
gènes n’est pas
toujours connue.
Chaque gène présente de nombreuses variations à l'origine de la diversité des
individus.
Certaines variations d'un ou plusieurs gènes sont à l'origine de maladies
génétiques.
Il est important d’identifier la modification de l’ADN au sein des gènes, responsable de la
maladie
de la personne.
ll existe plus de
6 000
maladies génétiques répertoriées chez l’être humain
pour seulement
3 200
gènes responsables identifiés.
La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.
Améliorer la connaissance des maladies génétiques
Une meilleure connaissance de ces maladies et donc de leur prise en charge passe par une analyse approfondie du génome, à la recherche des mutations impliquées dans ces maladies génétiques.
Malheureusement, l’identification des gènes en cause dans ces maladies s’avère très difficile du fait de la diversité des mutations à mettre en évidence dans le patrimoine génétique d’une personne (le génome humain).
Le séquençage intégral du génome est d'interprétation complexe.
Même si un grand nombre de variations génétiques sont identifiées chez les individus, il est encore difficile de distinguer celles qui seraient sans effet de celles qui seraient des mutations en cause dans l’apparition de la maladie.
Le séquençage de l’exome
Les évolutions technologiques permettent une approche plus ciblée de la détection des maladies génétiques : le séquençage de l’exome
Exome (m) :
Le terme "exome" désigne une partie des gènes, environ 1,5 % des 20 000
gènes, qui regroupe plus de 85 % des mutations associées aux maladies génétiques.
Il est aujourd’hui possible d’analyser les 20 000 gènes en même temps grâce à ce séquençage.
Il apporte des réponses sur les variations génétiques par rapport à des gènes de référence dont l’interprétation est à ce jour moins difficile que celle de l’analyse du génome.
Le décryptage du seul exome accélère l’avancée des connaissances en génomique et représente un espoir diagnostique et thérapeutique pour les patients atteints de maladie génétique aux origines non identifiées.
Quels gènes seront testés ?
Les gènes connus pouvant être à l’origine de la maladie seront analysés dans un premier temps.
Si aucune modification génétique n’est trouvée, l’ensemble de l’exome sera alors étudié dans l’espoir d’identifier le gène qui pourrait être responsable de la survenue de la maladie.
Quel type de prélèvement pour le séquençage de l’exome ?
Une prise de sang suffit à partir de laquelle l’ADN sera extrait. Il est souvent demandé un échantillon de sang des parents du patient afin de mieux interpréter les résultats de l’analyse de l’exome.
Avant tout prélèvement, le patient ou son représentant légal devra donner son consentement par écrit et sur lequel il peut revenir à tout moment de sa prise en charge.
Différentes issues possibles pour le patient après le séquençage de l’exome
A l’issue du séquençage de l’exome, plusieurs issues sont possibles :
L’équipe médicale identifie une ou plusieurs modifications génétiques qui pourraient expliquer la maladie du patient.
Un diagnostic est ainsi posé permettant d’adapter le conseil génétique pour la famille.
Une ou plusieurs modifications génétiques ont été identifiées mais elles ne permettent pas d’établir assurément le lien avec la maladie.
Dans ce cas, il peut être proposé au patient de poursuivre les tests chez d’autres membres de sa famille. Le médecin aide le patient en vue d’informer sa famille et de lui demander de réaliser des tests génétiques complémentaires.
Si aucune modification pouvant expliquer la maladie du patient n’est trouvée, les analyses pourront être poursuivies au fil de l’évolution des connaissances en génétique.
Il est possible que le séquençage de l’exome révèle des informations génétiques qui ne sont pas en lien avec la maladie initiale pour laquelle l’exome a été étudié.
Ces informations génétiques peuvent concerner l’identification de mutations connues pour leur implication dans la survenue possible d’une pathologie.
Par exemple :
Il est possible de découvrir une prédisposition au cancer ou une maladie cardiaque chez le
patient,
sans avoir eu l'intention de la chercher.
Les conséquences pour le patient ou les membres de sa famille peuvent être importantes. C’est la raison pour laquelle la décision de dévoiler ou non ces informations découvertes de façon fortuite doit être discutée entre le patient et les médecins avant la réalisation du test.
De nouvelles technologies au service du diagnostic des maladies rares
Le génome et l’ADN
Tout le matériel génétique d’un organisme constitue le génome.
Le génome est unique à chaque personne. Il se retrouve dans le noyau de chacune des milliards de cellules du corps humain.
Il est l’ensemble des instructions nécessaires pour créer un être vivant, telle une collection de livres de recettes.
Si l’on conserve l’analogie d’une collection de livres, le génome est composé de 46 volumes que sont les chromosomes.
Ces chromosomes constituent l’ADN. Ils s’écrivent dans un alphabet de quatre lettres :
A pour adénine, C pour cytosine, G pour guanine et T pour thymine.
Organisées en paires, ce sont des bases appelées nucléotides.
Composé de plus de 3 milliards de paires de lettres, le génome de chaque personne remplirait l’équivalent de 400 dictionnaires.
Le génome contient environ 20 000 recettes appelées gènes, eux-mêmes composés d’introns et d’exons.
Ces recettes utilisent les exons pour produire ou coder les protéines du corps, par exemple dans les muscles, le cœur ou le cerveau.
L’ensemble des exons du génome est appelé l’exome.
Bien qu’il ne corresponde qu’à 1 % du génome, c’est dans l’exome qu’on retrouve la grande majorité des anomalies dites variations, responsables des maladies génétiques rares.
Les 99 % du génome restant sont dits non codants.
Les variations du génome
Si l’on compare l’ADN de deux personnes, on retrouve en moyenne une différence, une variation toutes les 1000 lettres.
Cela signifie qu’entre deux personnes, le code génétique est identique à plus de 99 %.
On compte plus de 3 millions de variations dans le génome d’une personne et 20 000 dans l’exome.
Collectivement et en combinaison avec l’environnement, ces variations sont responsables du caractère unique de chaque être humain.
Elles peuvent être fréquentes ou rares, c’est-à-dire retrouvées chez un grand nombre de personnes ou uniques.
Elles sont de tout type et de toute taille, pouvant aller d’un changement d’une seule lettre, à la suppression ou l’ajout d’un chromosome.
La vaste majorité des variations génétiques de chaque personne est transmise par chacun des parents.
Plus rarement, elles sont nouvelles, jamais retrouvées chez les parents.
Ces variations génétiques résultent alors d’erreurs de la machinerie cellulaire, soit durant la fabrication des spermatozoïdes ou des ovules, soit dans les premières divisions de l’embryon.
Chaque variation, qu’elle soit transmise ou nouvelle, peut avoir un impact positif, négatif ou neutre.
Une variation neutre n’aura aucun effet visible sur la personne concernée.
Une variation positive peut, dans un environnement donné, apporter un avantage à la personne qui en est porteuse. Par exemple, l’empêcher de développer une maladie infectieuse.
Une variation négative perturbe des fonctions dans la cellule et entraîne une maladie génétique.
Le caractère généralement rare des variations négatives explique pourquoi la plupart des maladies génétiques sont rares.
Le grand nombre de gènes dans le génome (20 000) explique pourquoi ces maladies se comptent par milliers.
Le séquençage nouvelle génération
Le séquençage est une technique qui consiste à lire l’ADN.
Jusqu’à récemment, il était impossible de séquencer de grandes quantités d’ADN chez une personne.
Les explorations dans un contexte de maladie génétique se limitaient donc à étudier un ou quelques gènes suspectés en fonction des hypothèses médicales.
Des évolutions technologiques majeures permettent aujourd’hui de séquencer rapidement et à moindre coût la totalité de l’exome ou du génome d’un individu.
C’est ce qu’on appelle le séquençage nouvelle génération.
Les grandes quantités de données produites par ces nouvelles technologies sont analysées grâce à des outils informatiques puissants.
Ils permettent de comparer le génome étudié à un celui de référence et d’identifier les variations génétiques.
Interprétation des résultats
Bien que la lecture d’un génome entier soit aujourd’hui possible, son interprétation reste difficile et limitée aux connaissances actuelles.
Afin de faciliter cette interprétation, il est souvent nécessaire d’étudier l’ADN des parents et plus rarement d’autres membres de la famille.
Étant donné le grand nombre de variations chez chaque individu, le défi dans le cas d’une maladie génétique consiste à identifier la variation responsable.
Cela revient à chercher une aiguille dans une botte de foin.
Cette analyse utilise de nombreux outils informatiques et requiert l’expertise combinée de bio-informaticiens, de biologistes et de généticiens cliniques.
Il est néanmoins possible que le résultat soit négatif ou qu’une variation de signification inconnue soit identifiée.
Exceptionnellement, cet examen peut mener à la découverte d’informations concernant d’autres maladies qui surviendraient plus tard au cours de la vie et pour lesquelles des mesures préventives ou un traitement sont disponibles.
Par exemple, une anomalie responsable de cancers du sein et des ovaires dans le gène BRCA1.
Ces informations ont une importance médicale pour le patient et les membres de sa famille.
La décision d’en être informée ou pas revient au patient.
De façon générale, trois résultats sont possibles pour la maladie concernée :
– Positif : après l’identification définitive ou hautement probable de la cause de la maladie ;
– Non concluant : dans le cas d’une identification de variation génétique candidate où la causalité reste incertaine. Un tel résultat pourrait mener à des investigations supplémentaires susceptibles de le faire évoluer en fonction de l’avancement des connaissances scientifiques ;
– Négatif : s’il se confirme, l’absence apparente dans l’état actuel des connaissances scientifiques de la cause de la maladie étudiée.
La recherche dans le domaine fait évoluer les connaissances.
Il est donc possible que la cause d’une maladie soit identifiée quelques années après un premier examen par une réanalyse périodique des données.
En raison de la complexité et du caractère potentiellement sensible des résultats, il est essentiel que leur communication soit réalisée par un professionnel de la génétique bien au fait des spécificités de cet examen.
À la rencontre des professionnels de la génétique médicale : fœtopathologiste
Je m’appelle Mathilde Becmeur, je suis généticienne et fœtopathologiste au CHU d’Orléans. En tant que fœtopathologiste, je réalise les autopsies de fœtus morts pendant la grossesse, qu’ils soient morts naturellement ou à la suite d’une interruption médicale de grossesse pour des malformations. Je pratique également les autopsies d’enfants nés vivants mais décédés dans le premier mois de vie, afin de déterminer la cause de leur décès.
Le processus commence par une étude approfondie du dossier : quelles malformations ont été observées pendant la grossesse, à quel terme, quelles pathologies de la maman pendant la grossesse pourraient avoir eu un impact sur le déroulement de cette grossesse, et, pour les enfants nés vivants puis décédés, les conditions de leur décès en réanimation. Ensuite, nous réalisons des radios et un examen pédiatrique complet du fœtus ou de l’enfant. Puis, nous procédons à l’autopsie à proprement dite : examiner les viscères les uns après les autres, puis le cerveau, et enfin le placenta (quand le décès est in utero), car le placenta est véritablement la « boîte noire » de la grossesse, qui nous explique tout ce qui s’est passé au cours de la grossesse.
Les bienfaits pour les parents sont multiples. D’abord, en énumérant les malformations, nous leur confirmons que la situation était grave et qu’ils ont fait le bon choix, aussi difficile soit-il, d’interrompre la grossesse. Ensuite, nous parlons d’avenir : nous leur disons qu’ils pourront avoir possiblement d’autres enfants, que ce n’est pas la fin de leur histoire. Ils sont souvent assez soulagés de voir que la personne qui s’est occupée de leur enfant l’a fait avec douceur et empathie. Cette partie, bien que minoritaire dans mon travail, est celle qui me donne toute la reconnaissance des patients et légitime ce que je fais pour leur enfant.
Les profils en fœtopathologie sont assez variés. Le plus classique est celui d’un étudiant en médecine qui fait un internat de spécialité (génétique, anatomie pathologique ou gynécologie-obstétrique), puis une surspécialité (FST) d’un an dédiée à la fœtopathologie. Ce qui peut rebuter dans ce métier, c’est le contact quotidien avec la mort. Beaucoup pensent que, comme la personne est décédée, c’est la fin de l’histoire et que ce n’est pas intéressant sur le plan du diagnostic. Un autre frein est que nous n’utilisons pas ce que nous avons appris en deuxième cycle de médecine, mais plutôt les sciences fondamentales, souvent rebutées en première année de médecine puisqu’elles faisaient l’objet du concours.
Ce qui me plaît beaucoup en fœtopathologie, c’est qu’il n’y a pas de routine. Ce sont les arrivées de fœtus qui rythment nos journées. Personnellement, j’aime commencer la matinée par les autopsies, puis consacrer l’après-midi à l’analyse des dossiers, aux examens au microscope pour l’enseignement des étudiants. Tous les lundis matin, je reçois en consultation des parents qui ont perdu un enfant, pour avancer avec eux.
Les nouvelles technologies vont transformer notre métier. Pendant mon internat, j’ai vu se développer les techniques de génétique, qui permettent aujourd’hui de poser un diagnostic causal des malformations fœtales au cours de la grossesse. Les questions posées aux fœtopathologistes vont être différentes : les généticiens vont nous demander si sur le diagnostic fait, les malformations non encore visibles à l’échographie (le fœtus étant trop jeune) peuvent s’intégrer dans la pathologie suspectée, ou s’il faut chercher autre chose. Nous allons aussi être sollicités quand les tests génétiques n’ont rien donné, pour découvrir de nouvelles pathologies et caractériser leur phénotype.
Il se développe également l’IRM post-mortem. Nous sommes encore au stade de la recherche mais on peut faire ce qu’on appelle des autopsies virtuelles. Aujourd’hui, on est encore loin des performances des autopsies, puisqu’on a tout l’apport de l’histologie qu’il n’y a pas avec l’IRM. Mais c’est quelque chose qui se développe et c’est une perspective d’avenir.
Ce qui est magique, c’est que chaque matin, je ne sais pas comment va se dérouler ma journée. Et ce qui est vraiment excitant, c’est de travailler sur des fœtus interrompus de plus en plus tôt, de plus en plus petits, avec des questions très pointues qu’on nous pose et de voir ce qu’on est capable de faire techniquement : disséquer un cœur minuscule, de quelques grammes, pour y voir une malformation. Ça aujourd’hui, on sait le faire et c’est très satisfaisant sur le plan technique, et poser un diagnostic est toujours très agréable aussi sur le plan intellectuel, d’autant plus avec les remerciements des parents. Cela en fait une spécialité magique.
À la rencontre des professionnels de la génétique médicale : chercheur
Je m’appelle Valérie Dupé et je suis chercheuse au sein de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes. Je m’intéresse à des maladies rares liées à des dysfonctionnements génétiques.
Le métier de chercheuse peut faire rêver, mais il est bien résumé par le mot lui-même : on fait des expériences, on analyse, on interprète, et on essaie de trouver des vérités biologiques. Pour ma part, je m’intéresse à des fonctionnements biologiques.
Le quotidien, tout dépend à quel niveau vous êtes dans votre carrière de chercheur. Quand on commence comme chercheur, on passe beaucoup de temps « à la paillasse », c’est-à-dire en laboratoire, à réaliser des expériences pour répondre aux questions que l’on s’est posées. Aujourd’hui, je dirige une équipe de recherche composée de techniciens, d’ingénieurs, d’étudiants en thèse, et, ce qui est un peu atypique, de cliniciens – des médecins qui s’intéressent aux pathologies et qui sont en contact direct avec les malades. Mon objectif est que tous ces profils arrivent à faire de la recherche ensemble, à se poser les mêmes questions, et à avancer vers une réponse en fonction de leurs compétences respectives.
Une question revient souvent en famille ou entre amis : « Tu cherches, d’accord, mais est-ce que tu trouves ? » Ma réponse est toujours la même : quand on cherche, on trouve toujours. L’enjeu n’est pas de trouver ou non, mais de savoir ce qu’on en fait. Est-ce que ce qu’on a trouvé s’inscrit dans une histoire biologique que l’on veut décrire ? Trouver, on trouve toujours, mais l’important, c’est comment on utilise ces découvertes.
Il y a deux façons de trouver en recherche. Parfois, on sent qu’il y a quelque chose, mais ce n’est pas clair : on se pose des questions, on vérifie les contrôles, on recommence les expériences plusieurs fois pour être sûr de ce qu’on observe. Et puis, il y a ces moments qui marquent, comme quand on voit dans le microscope quelque chose d’évident, de nouveau, qu’on n’a jamais vu avant – ce sont des instants très forts dans ce métier.
Quant à l’avenir de la recherche, les innovations technologiques des dix dernières années sont incroyables. Il y a 25 ans, je n’aurais même pas osé en rêver. Nous avons maintenant des outils fantastiques qui nous permettent d’avoir des connaissances exhaustives sur certains phénomènes biologiques. Avec l’arrivée de l’intelligence artificielle, nous pouvons traiter des millions de données, comme l’identité de chaque cellule, ce qui ouvre des perspectives immenses.
Ce qui m’intéresse particulièrement, c’est le développement du cerveau. Grâce aux nouvelles technologies, je peux aujourd’hui faire pousser un cerveau embryonnaire en laboratoire, ce qui offre des perspectives énormes et qui, je pense, m’occupera jusqu’à la fin de ma carrière.
De façon plus générale, la recherche aujourd’hui génère énormément de données grâce aux nouvelles technologies. Ce sera aux futurs chercheurs de les utiliser au mieux pour en faire bénéficier l’ensemble de l’humanité.