Séquencer l’exome pour accélérer l’avancée des connaissances en génomique

Infographie « Séquencer l’exome : le diagnostic génétique passe à la vitesse supérieure » - Retranscription

Des fonctions spécifiques pour chaque gène

Les gènes contiennent des informations héréditaires et on dénombre environ 20 000 gènes dans chaque cellule du corps humain. Tous les gènes ont des fonctions spécifiques. Cependant, la fonction de tous les gènes n’est pas toujours connue. Tous les individus possèdent 2 copies d’un même gène, l’un provenant de la mère et l’autre du père.

Chaque gène présente de nombreuses variations à l’origine de la diversité des individus. Cependant, certaines variations d’un ou plusieurs gènes sont à l’origine de maladies génétiques. Il est important d’identifier la modification de l’ADN au sein des gènes, responsable de la maladie de la personne.

Il existe plus de 6 000 maladies génétiques répertoriées chez l’être humain… pour seulement 3 200 gènes responsables identifiés. La prise en charge de ces maladies est compliquée en raison de la difficulté tant du diagnostic que du développement de thérapies pour ces pathologies qui regroupent peu de malades.

Améliorer la connaissance des maladies génétiques

Une meilleure connaissance de ces maladies et donc de leur prise en charge passe par une analyse approfondie du génome, à la recherche des mutations impliquées dans ces maladies génétiques.

Malheureusement, l’identification des gènes en cause dans ces maladies s’avère très difficile du fait de la diversité des mutations à mettre en évidence dans le patrimoine génétique d’une personne (le génome humain).

Le séquençage intégral du génome d’une personne est encore une analyse coûteuse et surtout d’interprétation complexe. En effet, un grand nombre de variations génétiques sont identifiées chez les individus et il est encore difficile de distinguer celles qui seraient sans effet de celles qui seraient des mutations en cause dans l’apparition de la maladie. Plusieurs projets internationaux visent à analyser le génome de milliers d’individus représentatifs de la diversité humaine afin de faciliter les comparaisons.

Le séquençage de l’exome

Les dernières évolutions technologiques permettant désormais une approche plus ciblée de la détection des maladies génétiques : le séquençage de l’exome. Il est aujourd’hui possible d’analyser les 20 000 gènes en même temps grâce à ce séquençage.

Définition de l’exome (m) : le terme « exome » désigne une petite partie du génome, environ 1,5%, ciblée sur les 20 000 gènes et qui regroupe plus de 85% des mutations associées aux maladies génétiques.
Aisé à mettre en œuvre et moins onéreux, le séquençage de l’exome apporte des réponses sur les variations génétiques par rapport à des gènes de référence dont l’interprétation est à ce jour moins difficile que celle de l’analyse du génome.

Le décryptage du seul exome accélère l’avancée des connaissances en génomique et représente un nouvel espoir diagnostique et thérapeutique pour les patients atteints de maladie génétique aux origines non identifiées.

Conclusion : comment ça marche ?

• Quels gènes seront testés ?
  Les gènes connus pouvant être à l’origine de la maladie seront analysés dans un premier temps. Si aucune modification génétique n’est trouvée, l’ensemble de l’exome sera alors étudié dans l’espoir d’identifier le gène qui pourrait être responsable de la survenue de la maladie.

• Quel type de prélèvement pour le séquençage de l’exome ?
  Une simple prise de sang suffit à partir de laquelle l’ADN sera extrait. Il est souvent demandé un échantillon de sang des parents du patient afin de mieux interpréter les résultats de l’analyse de l’exome. Avant tout prélèvement, le patient ou son représentant légal devra donner son consentement éclairé par écrit et sur lequel il peut revenir à tout moment de sa prise en charge.

Différentes issues possibles pour le patient après le séquençage de l’exome

A l’issue du séquençage de l’exome, plusieurs issues sont possibles :

• L’équipe médicale identifie une ou plusieurs modifications génétiques qui pourraient expliquer la maladie du patient. Un diagnostic est ainsi posé permettant d’adapter le conseil génétique pour la famille.
• Une ou plusieurs modifications génétiques ont été identifiées mais elles ne permettent pas d’établir assurément le lien avec la maladie. Dans ce cas, il peut être proposé au patient de poursuivre les tests chez d’autres membres de sa famille. Le médecin aide le patient en vue d’informer sa famille et de lui demander de réaliser des tests génétiques complémentaires.
• Si, au jour de l’examen du génome, aucune modification pouvant expliquer la maladie du patient n’est trouvée, les analyses pourront être poursuivies au fil de l’évolution des connaissances en génétique.
• Il est possible que le séquençage de l’exome révèle des informations génétiques qui ne sont pas en lien avec la maladie initiale pour laquelle l’exome a été étudié. Ces informations génétiques peuvent concerner l’identification de mutations connues pour leur implication dans la survenue possible d’une pathologie.
  Par exemple, il est possible de découvrir une prédisposition au cancer ou une maladie cardiaque pour le patient. Les conséquences pour le patient ou les membres de sa famille peuvent être importantes. C’est la raison pour laquelle la décision de dévoiler ou non ces informations découvertes de façon fortuite doit être discutée entre le patient et les médecins avant la réalisation du test.